Синдром Донна–Барроу в практике нефролога

Сотрудники «Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» и РНИМУ им. Н.И. Пирогова в своей статье представили собственные клинические наблюдения за детьми с синдромом Донна–Барроу, имевшими разный фенотип заболевания, в том числе разные варианты патологии почек. Разнообразие клинических проявлений заболевания может обусловливать низкую диагностику синдрома Донна–Барроу и неадекватное ведение пациентов.

Синдром Донна–Барроу/лице-окуло-акустико-ренальный синдром (DBS/FOARS, MIM #222448) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена LRP2 (low density lipoprotein receptor-related protein 2), кодирующего мембранный рецептор мегалин. Белок экспрессируется на апикальной поверхности эпителиальных клеток, участвует в рецепторопосредованном эндоцитозе биологически активных липопротеинов (ферментов, стеролов, гормонов, витаминсвязывающих белков) и альбумина, внутриклеточных и митохондриальных сигнальных путях.

Мегалин состоит из трех доменов: 1) экстрацеллюлярный домен представлен 36 богатыми цистеином комплементподобными последовательностями, образующими 4 лигандсвязывающих кластера; 2) трансмембранный рН-зависимый домен, включающий 16 последовательностей фактора роста; 3) интрацеллюлярный домен, представленный одной подобной эпидермальному фактору роста последо- вательностью. Внутриклеточный домен взаимодействует с адапторными белками и обеспечивает рециркуляцию мегалина.

В норме рецептор связывает лиганд на апикальной поверхности эпителия, комплекс мегалин–лиганд инвагинирует внутрь клетки, образуя везикулу, доставляющую его к эндосоме. В эндосоме под действием низкой рН, определяемой работой вакуолярной ATФазы, Cl–/H+ котранспортера (СCl5) и Na+/H+ котранспортера (NHE3), происходит диссоциация комплекса. В большинстве случаев лиганд доставляется в лизосому для последующей деградации, а мегалин через рециклирующие микротрубочки возвращается к апикальной поверхности клетки для участия в новом цикле эндоцитоза. Редко комплекс мегалин–лиганд в неизменном виде возвращается на поверхность клетки.

Мегалин экспрессируется в эпителии плаценты, эндодерме эмбриона, в тканях плода и взрослого организма: преимущественно в сосудистой оболочке головного мозга, цилиарном теле, пигментном эпителии сетчатки глаза, внутреннем ухе, околощитовидных и щитовидной железах, альвеолах легких, проксимальных канальцах почек. Во время эмбрионального развития рецептор связывает ключевые морфогенетические белки: sonic hedgehog (SHH) протеин, фактор роста фибробластов 8 (FGF8), костный морфогенетический протеин-4 (BMP4), а также, являясь корецептором гомолога протеина Patched1, обеспечивает сигнальный путь SHH. Поэтому тканеспецифичное нарушение мегалинопосредованного эндоцитоза в этот период приводит к формированию пороков развития: голопрозэнцефалии (отсутствие полушарий, единая вентрикулярная система, отсутствие обонятельной луковицы), агенезии/гипоплазии мозолистого тела, грыжи диафрагмы, черепно-лицевого дизморфизма (выступающий лоб, увеличенные глазные яблоки, гипертелоризм, широкое переносье), пороков сердца (открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой перегородки). Пороки развития мозга, черепно-лицевой диcморфизм, аномалии сердечно-сосудистой системы обусловлены дефицитом белков BMP4 и SHH в период формирования гребневидной складки невральной эктодермы. Нарушение экспрессии LRP2 в переднем нейроэпителии приводит к выраженному увеличению глазных яблок – буфтальму и, как следствие, к вторичной врожденной миопии за счет увеличения переднезадней оси глаза, уменьшению количества ретинальных ганглиев и фоторецепторов, хориоретинальной атрофии из-за избытка SHH. Нарушение сигнального пути ретиноидов на 8–10-й неделях гестации вызывает дефект закрытия плевро-перитонеального канала и развитие диафрагмальной грыжи. Необходимо отметить, что мутация гена LRP2 служит одной из основных причин синдромальных форм врожденной диафрагмальной грыжи и миопии высокой степени.

После рождения дефицит мегалина обусловливает прогрессирующее снижение остроты зрения и формирование вторичной витреоретинопатии, развитие нейросенсорной тугоухости, интеллектуальных нарушений и дисфункции канальцевой системы почек. Так как белок экспрессируется на щеточной каемке эпителия проксимальных канальцев и обеспечивает рецепторзависимый эндоцитоз липопротеинов, его дефицит приводит к возникновению синдрома Фанкони.

Распространенность синдрома Донна–Барроу в популяции неизвестна, в настоящее время в литертуре описаны около 60 пациентов. Однако, принимая во внимание высокую перинатальную смертность, обусловленную грубыми пороками развития головного мозга, дыхательной недостаточностью вследствие гипоплазии легких у новорожденных с диафрагмальной грыжей и очень вариабельный фенотип заболевания, можно предположить, что в некоторых случаях синдром остается недиагностированным.

Клинический случай 1 . Девочка 2 лет обследована в связи с постоянной протеинурией (до 1 г/л), выявленной случайно в возрасте 7 мес жизни. Известно, что семейный, перинатальный анамнезы не отягощены, брак не близкородственный, раннее физическое и психомоторное развитие ребенка соответствовало возрасту, с полутора лет наблюдается офтальмологом по поводу миопии.

По данным клинического обследования, физическое развитие ребенка было выше среднего, гармоничное (рост 90‰, масса тела 75‰), пациентка имела фенотипические особенности: выступающий лоб, гипертелоризм, утолщенное низкое переносье, низко расположенные и развернутые назад ушные раковины, пупочную грыжу, грыжу средней линии живота, миопию двустороннюю (OU –7D), сохранный слух. Лабораторное обследование выявило протеинурию (суточная потеря белка 600 мг, β2-МГ/креатинин 595 мкг/ммоль, альбумин/креатинин 300 мг/г) без других признаков нарушения функции почек (pH крови 7,4, stdHCO3 26 ммоль/л, рСКФ 94 мл/мин/1,73 м2, TmP/СКФ 1,62 ммоль/л, FEUr 7%, глюкозурия отсутствовала); экскреция кальция с мочой (кальций/креатинин 0,35–0,67 ммоль/ммоль) и ультразвуковая картина почек были без патологии. Полноэкзомное секвенирование выявило варианты гена LRP2 (NM_004525.2): c.13139dupC (p.Cys4381fs); c.8522T>C (p.Leu2841Ser); первый – ранее описанный патогенный вариант, приводящий к сдвигу рамки считывания, второй – ранее не описанный, вероятно, патогенный вариант. На основе данных обследования ребенку был поставлен диагноз: синдром Донна–Барроу. Ввиду наличия альбуминурии пациентка получала терапию эналаприлом на протяжении года (с постепенным увеличением дозы с 0,15 до 0,3 мг/кг/сут) без снижения уровня альбумина в моче в динамике. Последнее обследование ребенка, проведенное в возрасте 4 лет, выявило прогрессирование миопии (OU–11D), сохранение изолированной дисфункции проксимального канальцевого аппарата почек в виде низкомолекулярной протеинурии.

Клинический случай 2 . Девочка 4 лет обследована в клинике по поводу двустороннего нефрокальциноза, выявленного случайно в 9 мес жизни. Известно, что пациентка от не близкородственного брака, от здоровых родителей, родилась на 40-й неделе с массой тела 3650 г, длиной тела 54 см. С 4-го месяца жизни было замечено отставание в физическом и моторном развитии: начала держать голову с 6 мес, сидеть без поддержки с 17 мес, ходить с 34 мес. Наблюдается эндокринологом по поводу первичного гипопитуитаризма, получает заместительную терапию препаратом гормона роста (0,03–0,05 мг/кг/сут) с возраста 16 мес и L-тироксином (12,5 мкг/сут) с 30 мес. В 30 мес в связи с отсутствием речи была выявлена двусторонняя сенсоневральная тугоухость 2-й степени. При клиническом обследовании: физическое развитие низкое, гармоничное (масса тела 11 кг, <3‰; рост 87 cм, <3‰), отмечались отставание в моторном и речевом развития, низкий мышечный тонус, фенотипические особенности (короткий нос с широким переносьем, гипертелоризм, низко расположенные уши, вальгусная деформация голеней, омфалоцеле), миопия (OU – 5D), двусторонняя сенсоневральная тугоухость 2-й степени. По данным лабораторного исследования у ребенка были выявлены непостоянный компенсированный метаболический ацидоз (рН 7,35–7,4, stdHCO3 20–26 ммоль/л, BE –5,7/–1,6 ммоль/л), повышение экскреции β2-МГ с мочой (93 мкг/моль креатинина), непостоянная гиперкальциурия (1,46–0,69 ммоль/ммоль креатинина), гиперурикозурия (FEUr 11%); диурез (1720 мл/1,73 м2/сут), pH мочи (5,5–7), рСКФ (91 мл/мин/1,73 м2), экскреция глюкозы, фосфора (TmP/СКФ 1,59 ммоль/л), магния (FEMg 3,7%), оксалатов (0,239 ммоль/1,73 м2/сут) с мочой были в норме. Гормональное обследование не выявило нарушений: уровни 25(OH)D3 (39 нг/мл), паратиреоидного гормона (37 пг/мл), инсулиноподобного фактора роста (224,7 нг/мл), гормона роста (1,05 нг/мл), тиреостимулирующего гормона (0,7 мкед/мл), тироксина (10,2 пмоль/л) в крови соответствовали возрасту. При ультразвуковом исследовании определялись увеличение размеров почек (>97‰), двусторонний медуллярный нефрокальциноз 3-й степени; по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга отмечалось истончение мозолистого тела. Генетическое обследование выявило компаунд гетерозиготные варианты с неустановленной клинической значимостью в гене LRP2 (NM_004525.2): c.6523C>T (p.Arg2175Trp); c.4351G>T(p.Val1451Phe). Учитывая сочетание лицевого дисморфизма, миопии, нейросенсорной тугоухости, гипоплазии мозолистого тела, дисфункции проксимальной части канальцевого аппарата почек и результаты генетического анализа, ребенку поставили диагноз: синдром Донна–Барроу; назначена антикристаллообразующая терапия комплексом гидрокарбоната калия, цитрата натрия из расчета 1 ммоль/кг/сут по основаниям.

Таким образом, первый пациент имел наиболее часто встречающиеся признаки синдрома Донна–Барроу: черепно-лицевой дисморфизм, врожденная миопия высокой степени, изолированная низкомолекулярная протеинурия, в то время как у второго выявлялись задержка развития, нейросенсорная тугоухость, гормональные нарушения и более тяжелая патология почек.

В настоящее время практически отсутствует информация о долгосрочном нефрологическом и витальном прогнозе у пациентов с синдромом Донна–Барроу: большинство клинических описаний являются одномоментными и касаются детей. Прогрессирующее снижение клубочковой фильтрации описано у 2 сибсов к 20 годам жизни. Из представленных в литературе пациентов старше 50 лет у одного отмечалось развитие терминальной стадии почечной недостаточности к 47 годам, у второго – синдром Фанкони, уролитиаз и медленное снижение фильтрационной функции почек в динамике. В настоящее время нет убедительных данных об эффективности использования ингибиторов ангиотензиновой системы с антипротеинурической целью при синдроме Донна–Барроу. В случае одного из наших пациентов терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента не повлияла на степень альбуминурии.

Таким образом, синдром Донна–Барроу – мультисистемное заболевание, характеризующееся высоким риском смерти в перинатальный период за счет грубых пороков развития и выраженным клиническим полиморфизмом. К наиболее часто встречающимися признаками синдрома у детей относятся черепно-лицевой дисморфизм, врожденная прогрессирующая миопия и синдром Фанкони разной степени выраженности; в динамике у большинства пациентов развивается нейросенсорная тугоухость и нарушения интеллекта разной степени. Патология почек может быть представлена низкомолекулярной протеинурией, изолированной или в сочетании с другими признаками синдрома Фанкони, нефрокальцинозом, уролитиазом с возможным риском снижения фильтрационной функции почек в динамике. Разнообразие клинических проявлений может приводить к гиподиагностике синдрома Донна–Барроу и неадекватному ведению пациентов. Синдром необходимо подозревать у детей с врожденной миопией высокой степени в сочетании с протеинурией, особенно при наличии нейросенсорной тугоухости и/или указаний на диафрагмальную грыжу в анамнезе, а также у пациентов с изолированной протеинурией, нефрокальцинозом без видимых экстраренальных проявлений. С учетом возможности развития синдрома Фанкони, нефрокальциноза, уролитиаза и риска снижения функции почек в динамике больные с синдромом Донна–Барроу должны находиться под наблюдением нефролога.

Источник: Синдром Донна–Барроу в практике нефролога

М.Е. Аксенова, Н.М. Зайкова, Т.В. Лепаева, В.В. Длин

Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2021; 66:(1)